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Im kargen marokkanischen Hinterland hüten die beiden halbwüchsigen Brüder Ahmed und Yussef Ziegen für ihren Vater. Zum Abwehren der Schakale haben sie vom Vater ein neues Jagdgewehr in die Hand bekommen. Ob die großkalibrige Waffe tatsächlich kilometerweit schießen kann, wollen sie von der Bergkuppe aus erproben. Der jüngere der Brüder visiert einen weit im Tal vorbeifahrenden Reisebus an und feuert ab. Beinahe enttäuscht beobachten sie, wie der Bus scheinbar unbeschädigt weiterfährt und der Schuss ohne Konsequenzen bleibt. Doch nach einigen Sekunden stoppt die Fahrt, Menschen laufen in Panik heraus. Die Hirtenjungen flüchten.
Die wohlhabenden Amerikaner Richard (Brad Pitt) und Susan (Cate Blanchett) versuchen im Marokko-Urlaub ihre Ehe wieder in den Griff zu bekommen, doch dieses Vorhaben gestaltet sich schwierig. Während Susan jener Typ Touristin ist, der sich sorgen macht, dass die Eiswürfeln im Getränk Krankheiten übertragen könnten, erhofft sich Richard einen Neuanfang vom exotischen Abenteuer.
Zuhause in San Diego wartet das mexikanische Kindermädchen Amelia (Adriana Barraza) ungeduldig auf die Rückkehr ihrer Arbeitgeber. Am Abend findet hinter der mexikanischen Grenze die Hochzeit ihres Sohnes Luis statt. Ein tragisches Unglück in Marokko verhindert, dass Richards Schwester als Babysitter für die Kinder Debbie und Mike einspringen kann. Verzweifelt versucht Amelia im Bekanntenkreis ein anderes Kindermädchen aufzutreiben, doch ohne Erfolg. Als ihr Neffe Santiago (Gael García Bernal) schließlich vor der Tür steht, um seine Tante zur Hochzeit zu fahren, nimmt Amelia die beiden Kinder kurzentschlossen mit. 
Während die marokkanische Polizei nach dem Gewehrschützen fahndet und der gedankenlose Streich der Hirtenjungen sich in der weltweiten medialen Berichterstattung immer mehr als terroristisches Attentat darstellt, ahnt weit entfernt in Tokio die taubstumme Chieko (Rinko Kikuchi) noch nicht, dass die Ereignisse unmittelbar auch ihr Leben und das ihres Vaters Yasujiro (Kôji Yakusho) nachhaltig beeinflussen werden. Sie rebelliert nach Kräften, raucht, trinkt, nimmt nachmittags mit Altersgenossen in der Stadt Drogen und versucht ihre Stummheit mit aufreizendem Verhalten wettzumachen. 

Der Schuss aus der Waffe des marokkanischen Hirten geht im wahrsten Sinne des Wortes um die Welt, denn das ungewollte Attentat zieht seine Kreise von Marokko bis nach Los Angeles, Mexiko und Tokio. In drei parallelen Handlungen zeigt "Babel", wie vier Schicksale von unterschiedlichen Menschen auf drei Kontinenten durch eine ganze Kette von Ereignissen miteinander verbunden werden. Wie kaum ein anderer Gegenwartsregisseur vermag Alejandro González Iñárritu Erzählstränge und –ebenen zu verknüpfen, wobei Räume aus ihrem Zusammenhang und Zeitfolgen aus ihrer Chronologie gelöst werden. Die emotionalen Reisen der Charaktere, in gewohnt raffiniert ineinander geschachtelten Episoden erzählt, werden durch den Einsatz unterschiedlicher Filmmaterialien und Formate visualisiert, hyperrealistische Ästhetik trifft auf traditionelle Kinematografie. Iñárritu zelebriert die unterschiedlichen Kulturen – die pittoreske Landschaft Marokkos, die üppige Sinnlichkeit der mexikanischen Grenzregion, die schillernde Urbanität Tokios – und schafft es, bei aller Gegensätzlichkeit der Schauplätze und Konflikte, doch das Parallele und Verbindende der Geschichten zu akzentuieren.
Das zentrale Thema von „Babel“ ist die zwischenmenschliche Kommunikation – oder die Unfähigkeit dazu. Der Hinweis auf das babylonischen Sprachgewirr im Titel kommt nicht von ungefähr: „Babel“ spricht in vielen Sprachen, Spanisch und Englisch, Japanisch, Arabisch und Zeichensprache. „Es geht um Menschen, die versuchen, über alle Hindernisse und Sprachgrenzen hinweg zu kommunizieren, und darum, wie zerbrechlich sie dabei sind“, erklärt Iñárritu. Und so ist manchmal der Draht zwischen einem amerikanischen Touristen und einem marokkanischen Reiseführer kürzer als der zu den eigenen Landsleuten, ist die Begegnung eines verzweifelten japanischen Teenagers mit einem Fremden herzerwärmender als das Verhältnis zum eigenen Vater.
Zur weltumspannenden Thematik trägt auch die Wahl der Schauspieler bei, neben den Stars Brad Pitt, Cate Blanchett und Gael García Bernal engagierte der Regisseur auch eine großartige Laienriege.
Für sein vielschichtiges und bildgewaltiges Epos „Babel“, der nach „Amores Perros“ und „21 Gramm“ seine Trilogie über Missverständnisse, Zufall und Schicksal abschließt, wurde Iñárritu beim Festival von Cannes mit dem Regiepreis ausgezeichnet.